體內CRISPR基因編輯技術助力永久降血脂
體內基因編輯是一種新興的治療方法，可以實現在病人體內(如肝臟)進行DNA修飾。目前有的基因編輯手段包括CRISPR-Cas9和-Cas12核酸酶，CRISPR胞嘧啶堿基編輯器，CRISPR腺嘌呤堿基編輯器，以及CRISPR先導編輯器。其中，CRISPR堿基編輯是一種有潛力的基因編輯方式，因為與CRISPR-Cas9和其他基因編輯核酸酶相比，它們能有效地引入精確的靶向改變，而無需雙鏈斷裂。 盡管在
體內基因編輯是一種新興的治療方法，可以實現在病人體內(如肝臟)進行DNA修飾。目前有的基因編輯手段包括CRISPR-Cas9和-Cas12核酸酶，CRISPR胞嘧啶堿基編輯器，CRISPR腺嘌呤堿基編輯器，以及CRISPR先導編輯器。其中，CRISPR堿基編輯是一種有潛力的基因編輯方式，因為與CRISPR-Cas9和其他基因編輯核酸酶相比，它們能有效地引入精確的靶向改變，而無需雙鏈斷裂。
盡管在嚙齒動物模型中，有許多用CRISPR-Cas9核酸酶和CRISPR堿基編輯器對目標基因進行體內編輯的例子，而且CRISPR-Cas9核酸酶療法的臨床試驗正在進行中，但據我們所知，以前還沒有關于CRISPR堿基編輯器在靈長類動物中有效傳遞的證明。
PCSK9基因是體內基因編輯的一個候選目標。人類PCSK9的罕見功能增益突變會導致家族性高膽固醇血癥，而自然發生的功能缺失的PCSK9變體在一些人群中的概率約為2-3%。這些變體導致血液中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平降低，動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險降低，且不會出現嚴重的不良健康后果。此前有報道稱，少數人的PCSK9存在完全敲除。
PCSK9優先在肝臟中表達，使用小干擾RNA(siRNA)invisiran對該基因進行肝臟特異性敲除，對患者的血脂水平有治療作用，且可以持續數月。原則上，對PCSK9的一次性編輯可以使血液中的低密度脂蛋白膽固醇水平產生更持久的、也許是永久性的降低，從而明顯降低對低密度脂蛋白膽固醇的累積暴露;這與現有獲批的療法(例如他汀類藥物和PCSK9抗體)形成鮮明對比，后者必須每天或每隔幾周長期服用，患者依從性較差。
最近，研究人員在Nature雜志發文，證明了使用脂質納米顆粒在體內遞送的CRISPR堿基編輯可以有效和精確地修改活體猴(Macaca fascicularis)的疾病相關基因。研究人員觀察到，單次輸注脂質納米顆粒后，肝臟中的PCSK9幾乎被完全敲除，同時PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇的血液水平分別降低了約90%和約60%;所有這些變化在單劑量治療后至少8個月保持穩定。
PCSK9在原代人類肝細胞、原代猴肝細胞和小鼠中的腺嘌呤堿基編輯
除了支持降低低密度脂蛋白膽固醇和治療動脈粥樣硬化性心血管疾病(全球死亡的主要原因7)的 "一勞永逸 "的方法外，該結果還為CRISPR堿基編輯如何有效地應用于肝臟和潛在的其他器官的治療性目標基因的精確單核苷酸變化提供了概念驗證。
原始出處：
Kiran Musunuru et al.In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates.Nature(2021).
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